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L’hypocrisie du débat sur la vaccination obligatoire

Suite à la proposition de la ministre de la santé française de rendre davantage de vaccins obligatoires (Le Monde), le débat sur la vaccination obligatoire est reparti. Par exemple une tribune, à nouveau dans Le Monde :

« Au sujet des vaccins, l’obligation n’est pas la solution » par Luc Perino.

(On remarque à nouveau que les tribunes écrites par des chercheurs, médecins, etc, dans Le Monde sont systématiquement réservées aux abonnés. Pourquoi ne pas rendre ces tribunes accessibles, si pas du point du vue du Monde, de celui des auteurs ?)

Ce qui me frappe, c’est que l’on ne voit pas tant de débats « raisonnables » sur l’obligation de la ceinture de sécurité, de ne pas vendre de tabac et d’alcool aux mineurs, l’obligation d’indiquer des dates de péremption, etc. C’est seulement là où il y a un mouvement social anti mesure de sécurité,  qui se trouve être anti-scientifique, que l’on a ce type de débats. Alors lorsque l’on « pose juste la question », on ne soutient pas ces mouvements explicitement. Mais on leur donne une légitimité en tant que partenaire de débat raisonnable. Légitimité qu’ils n’ont pas plus que les créationistes ou les dénialistes du lien SIDA-HIV.

On pourra toujours discuter de la limite de ce qui est obligatoire ou simplement recommandé dans chaque société, et ces limites changent avec le temps et les moeurs. Mais les vaccins sauvent des vies et ont des effets secondaires négligeables, et si on est dans une société où les risques sont minimisés (à outrance parfois avec le principe de précaution qui reste pour des techniques pas si neuves) et la santé est vue comme une valeur cardinale, alors il n’y a aucune cohérence à ne pas rendre et garder les vaccins obligatoires.

Après avoir écrit ce billet, j’ai trouvé cette excellente tribune :

« 200 grands médecins s’engagent en faveur de la vaccination obligatoire » Le Parisien (et libre d’accès)

Sinon on va interdire le glyphosate parce que peut-être parfois ça donnerait des cancers, rendre obligatoire dans les cantines une alimentation bio sans bénéfice démontré, reconduire l’état d’urgence ad vitam aeternam, mais on va laisser des gens répandre des maladies dangereuses parce que la liberté est plus importante que la sécurité collective ?

Pour finir, si vous comprenez l’anglais, l’excellent comédien John Oliver sur les vaccins :

Ne mélangez pas « il n’y a pas un gène pour ça » et « ce n’est pas génétique »

Carte des résultats les plus significatifs pour divers traits sur le génome humain. Cliquez pour l’original interactif.

Entre les années 1970 et 2000, il y a eu une mode de recherche de gènes « pour » des tas de caractères compliqués, du style l’obésité, l’intelligence, la réussite, l’homosexualité, la tendance à chercher des gènes, etc. Et en contre partie, les critiques de ces études mettaient en exergue le fait que ces traits ne soient pas déterminés par les gènes. Exceptionnellement, les deux extrêmes avaient tort, et la vérité est plus complexe.

Pour comprendre la discussion, prenons un exemple moins controversé : la taille. Qui plus est, c’est facile à mesurer sans ambiguïté, contrairement à l’intelligence ou l’orientation sexuelle.

  • La taille a une composante héréditaire : si les parents sont plus petits, les enfants sont plus petits.
  • Cette composante héréditaire n’est pas due juste à un environnement partagé, mais bien à une part génétique : mêmes adoptés, même dans un environnement très différent, des enfants auront une taille plus grande si leurs parents sont plus grands.
  • Mais il y a aussi une part environnementale : si des enfants grandissent avec plus ou moins à manger, une nourriture plus ou moins diversifiée, plus ou mois accès aux soins ou pas, etc, ils seront plus ou moins grands ; ce qui est illustré par l’augmentation de taille de la population de chaque pays lorsqu’il se modernise : ce n’est pas la composante génétique qui change.
  • Mais mais, il n’y a pas un gène de la taille ! La taille est le résultat de nombreux effets, interactions entre de nombreux gènes et de nombreux facteurs environnementaux.

Avec cet exemple, on voit que ce n’est pas un simple choix « il y a un gène qui détermine », ou « ce n’est pas génétique ». De nombreux gènes influencent la taille, et c’est le cas pour la plupart des caractéristiques complexes qui sont intéressantes. Chacun de ces gènes a une contribution individuelle très mineure : il n’y a même pas 5 ou 10 « gènes de la taille ».

En fait, tellement de gènes sont impliqués, avec de si faibles contributions, que lorsque l’on a commencé à faire des études grande échelle de recherche des gènes impliqués dans la taille, on n’a presque rien trouvé. Alors avec d’un coté une composante héréditaire claire, d’autre part pas de gènes détectés, on a parlé d’hérédité manquante. Il y a eu beaucoup de spéculations sur le rôle des interactions entre gènes ou autres phénomènes pouvant expliquer la différence entre rôle des gènes détectés (peu) et hérédité (élevée). En fait, c’est juste que les effets sont tellement faibles qu’il faut beaucoup de données pour les mesurer avec confiance, donc des études avec les génomes de beaucoup de personnes : 253’288 individus pour trouver 697 variants génétiques qui expliquent 1/5ème de la variation de taille dans Wood et al 2014 ; « seulement » 44’126 individus, mais avec de meilleures données génomiques (séquences complètes et non variants prédéfinis) et une meilleure méthode pour expliquer 56% de la variation de taille avec … 17 millions de variants génétiques dans Yang et al 2015.  Il y a bien un effet génétique fort (56%), mais qui n’est absolument pas attribuable à un ou quelques gènes (dix-sept millions de variations !).

Et c’est là qu’on peut revenir aux débats sur « le gène de l’intelligence ». Il est clair que des traits tels que l’intelligence, à supposer que l’on puisse les définir objectivement, sont le résultat de l’interaction de nombreux effets, et que certains seront génétiques et d’autres environnementaux. Il est donc illusoire de chercher « le gène ». Mais il est également illusoire de penser qu’il n’y a pas de part génétique.

Cette dernière phrase peut être surprenante pour beaucoup de gens, en tous cas dans mon expérience. Il y a l’idée que de reconnaître une part génétique de traits importants socialement serait inégalitaire ou déterministe. Et une résistance de certains en sciences humaines à l’idée que la biologie serait pertinente à comprendre le comportement humain.

Pour le déterminisme, reprenons l’exemple de la taille : face à l’héritabilité importante de la taille, serait-il justifié qu’il ne sert à rien de bien nourrir les enfants pour les aider à grandir ? Non, tout le monde grandira mieux s’il est bien nourri. Par exemple les français semblent avoir gagné 5 cm en moyenne entre 1960 et 1990 (Wikipedia) (à noter aussi pour tous les nostalgiques qui pensent qu’on était tellement plus sains avant). De même, ce n’est pas parce qu’il y a des facteurs génétiques pour des traits comportementaux complexes qu’il y a une fatalité. Et de toutes façons, s’il y a une composante génétique il y en a une, que ça fasse plaisir ou non.

Alors y a-t-il des éléments de preuve pour une composante génétique pour l’intelligence ? L’intelligence en soi c’est très difficile à définir objectivement, mais il commence à y avoir des éléments concernant des traits de ce type. C’est un domaine en évolution rapide, donc résultats à prendre avec des pincettes, surtout si vous tombez sur ce billet quelques temps après sa publication en janvier 2017.

Okbay et al 2016 ont étudié 293’723 personnes (avec réplication des résultats dans un autre groupe de 111’349 personnes). Ils ont trouvé  74 variations dans le génome qui sont associées au nombre d’années d’études. De manière intéressante, ces variations sont surtout dans des gènes actifs dans le développement embryonnaire du cerveau. Ce qui tend à conforter l’idée que ce soient des résultats pertinents et non dus au hasard.

Approche différente : des régions du génome peuvent être manquantes ou au contraire en double chez certaines personnes. On les appelle Copy Number Variants. Männik et al 2015 ont caractérisé chez 7877 estoniens en bonne santé ces Copy Number Variants et ont trouvé que les personnes ayant de gros morceaux d’ADN en trop ou pas assez avaient moins bien réussi leurs études que les autres personnes.

Enfin, Ganna et al 2016 ont cherché les variations génétiques très rares (observées une seule fois jusqu’ici), dans 14’133 personnes. Ils trouvent que les personnes ayant des mutations affectant la fonction d’un gène ont une réussite éducative plus faible, et ceci spécifiquement pour les gènes actifs dans le cerveau.

Au final, les humains sont des animaux, et il n’y a pas de raison de penser que notre comportement et nos capacités ne soient pas en partie génétiques. En acceptant cela, il faut garder à l’esprit que :

  1. nous sommes chacun le résultat d’une interaction génome x environnement ;
  2. ce n’est pas pour autant qu’il existe un « gène pour X » ;
  3. détecter ces composantes génétiques est très difficile, et nous n’en sommes qu’au début, donc prendre chaque résultat individuel avec des pincettes (y compris les exemples donnés ici) ;
  4. et donc ne pas croire tout titre provocateur « l’intelligence vient de la mère » ou je ne sais quoi ;
  5. la variation génétique ne correspond pas aux « races » traditionnelles (qui ne correspondent d’ailleurs à rien).

Plus loin de l’Afrique, plus de mutations délétères mais moins de variabilité génétique humaine

L’humanité (Homo sapiens) vient d’Afrique sub-saharienne. Il y a environ 50’000 ans certains humains sont sortis d’Afrique et leurs descendants se sont dispersés un peu partout dans le monde, voir carte ci-dessous.

Dispersion de Homo sapiens ces dernières 50'000 ans. Points colorés : échantillons utilisés dans l'article que dont il est question plus bas.

Dispersion de Homo sapiens ces dernières 50’000 ans. Points colorés : échantillons utilisés dans l’article que dont il est question plus bas.

Une question intéressante, et qui nous ramène à la question de la pertinence de la classification des humains en « races », est l’effet de cette histoire sur la diversité génétique humaine.

Pour bien comprendre ce qui va suivre, quelques éléments de génétique des populations :

Premièrement, une mutation peut avoir un effet bénéfique (super rare, améliorer un truc en le modifiant au hasard), négatif (casser un truc qui marche c’est facile), ou neutre (aucun effet, très fréquent dans les génomes d’animaux ou de plantes). Voir ce billet pour les types de sélection naturelle correspondant aux deux premiers ; les mutations neutres ne sont pas soumises à la sélection naturelle.

Deuxièmement, plus une population est grande, plus la sélection naturelle est puissante. Cette observation simple a de grandes conséquences. Lorsque la population est plus petite, la sélection naturelle est moins puissante. Alors une mutation qui a un effet faiblement négatif ne sera pas éliminée, et se comportera comme si elle était neutre. Il s’agit d’un effet continu : plus la population est petite, plus une mutation devra être grave pour être éliminée, plus de mutations se comporteront comme si elles étaient neutres.

Ca se corse et ça devient intéressant : lorsqu’il y a expansion par migration (comme lors de la sortie de certains humains d’Afrique), le groupe qui part est un sous-ensemble de la population globale. Donc déjà du départ il n’emporte pas toute la variabilité génétique. Si je prends 100 parisiens au hasard j’aurais moins de diversité (génétique, de noms de famille, de goûts vestimentaires) que dans tout Paris. Si quelques milliers d’humains sont partis d’Afrique, ils avaient moins de diversité qu’il n’y en avait dans l’humanité en Afrique. Et ces migrants, étant peu nombreux, formaient une petite population. Donc sélection naturelle faible, faible élimination de mutations délétères. Et ce phénomène se reproduit au fur et à mesure des étapes suivantes d’expansion de l’espèce : ceux qui vont plus loin sont toujours un sous-ensemble ayant perdu de la diversité de départ et ayant du mal à éviter les mutations délétères.

Est-ce que l’on observe bien cela ? C’est l’objet d’un article publié en janvier 2016 :

Henn et al 2016 Distance from sub-Saharan Africa predicts mutational load in diverse human genomes PNAS 113: E440-E449

Première figure : le taux de variabilité génétique dans les 7 populations échantillonnées sur la carte ci-dessus (les couleurs correspondent) :

Hétérozygotie de 7 populations humaines, classées selon leur distance à l'origine africaine de l'espèce

Hétérozygotie de 7 populations humaines, classées selon leur distance à l’origine africaine de l’espèce

Que voit-on ? Le plus de variabilité génétique dans les populations descendantes des humains jamais partis du lieu d’origine de l’espèce. Et de moins en moins de variabilité génétique lorsque l’on s’éloigne de l’Afrique, pour arriver à un minimum en Amérique (il s’agit de descendants des amérindiens arrivés par le détroit de Béring), au plus loin de l’Afrique en marche à pied.

Deuxième figure, pareil mais en ne montrant que les mutations qui sont probablement délétères (ici on suppose que de l’ADN généralement conservé entre primates est probablement important, donc le modifier est probablement délétère) :

Fréquence des mutations délétères dans 7 populations humaines

Fréquence des mutations délétères dans 7 populations humaines, classées selon leur distance à l’origine africaine de l’espèce

Que voit-on ? Plus on s’éloigne de l’Afrique, plus on a de mutations délétères accumulées, comme attendu. Plus en détail, on a :

Pareil que la figure précédente, mais en trois catégories : peu délétères, moyennement, et très délétères.

Pareil que la figure précédente, mais en trois catégories : peu délétères, moyennement, et très délétères.

On voit que pour les mutations un peu mauvaises (à gauche et au milieu), l’effet de la distance à l’Afrique est très fort, avec un de plus un saut entre africains et les autres. Alors que pour les mutations très mauvaises (à droite), il y a un effet de la sortie d’Afrique, mais faible, et pas d’effet mesurable des migrations suivantes. On peut penser que la plupart de ces mutations très mauvaises sont éliminées même avec une population assez petite.

Conclusions : (1) la diversité de l’espèce humaine est en Afrique sub-saharienne ; (2) ce qui distingue le plus les humains hors d’Afrique sub-saharienne (y inclut tous les blancs et asiatiques) des africains (donc la plupart des noirs), ce sont des mutations à effet négatif, qui font que nous sommes moins aptes génétiquement (je dis nous parce que c’est mon cas, ne vous sentez pas visé si vous avez la chance d’être africain).

A propos de races humaines et de tolérance au lactose

Nous parlions récemment (avant d’être déraillé par le débat OGM, comme d’hab) de tolérance au lactose chez certains humains : mutations au hasard ? et état normal = maladie.

Dans ce dernier billet, je m’étonnai de ce qu’un résultat de génétique de quelques populations humaines soit labellisé « African » et un autre « Finnish » (finois) sur un site d’information officiel américan, alors que dans l’étude originale les groupes ethniques africains concernés étaient bien spécifiés. Je pense que cela se rattache en partie à la réification (croire qu’un concept est réel) du concept de « races humaines ». Pour rappel, j’avais écrit mon premier billet sur ce blog à ce sujet.

Concernant la tolérance au lactose, voici une carte de l’ancien monde avec la fréquence de la tolérance :

Figure de Itan et al 2010 (cliquez pour l'article)

Figure de Itan et al 2010 (cliquez pour l’article)

Sur cette carte vous voyez des zones rouge-orange, qui correspondent aux origines des mutations permettant la digestion du lactose chez l’adulte (il y en a plusieurs, indépendantes, à différents endroits). A ces endroit la sélection naturelle a eu le temps d’augmenter la fréquence de la mutation dans la population jusque presque tout le monde (rouge = plus de 90% de la population tolérante). En bleu, les endroits où la mutation n’a pas encore eu le temps d’acquérir une fréquence élevée, car elle doit d’abord arriver par le jeu des migrations et des mariages / reproduction, et elle ne présente un avantage que depuis la domestication des vaches veaux cochons couvées (surtout les premiers), donc pas très longtemps en termes évolutifs.

Voici maintenant une carte des « races humaines » traditionnelles (j’ai pris le premier résultat Wikipedia, mais l’idée générale serait la même avec n’importe quelle carte) :

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Est-ce qu’en louchant bien vous arrivez à faire correspondre les couleurs sur ces deux cartes ? Parce que moi, non. Et pourtant.

Le site d’information cité précédemment est une collection d’articles médicaux sur l’intolérance au lactose, et ils classifient tout le temps les gens en groupes raciaux socialement reconnus, dont « African Americans », pour lesquels on attribue les différences à l’origine génétique « africaine ». Par exemple :

Frequency of Lactose Intolerance in Adults in Various Populations

Location % Lactose Intolerant Adults
Asians, US 90–100
Ibo, Yoruba, Africa 90
Inuits, Greenland 85
Southern Italians 71
African Americans 65
Caucasians, US 21
British, UK 6
Danes 3

ou encore :

Lactose intolerance is estimated to affect 25% of the American population.
Group prevalence is as follows:
—  15% (6% to 19%) – whites
—  53% – Mexican Americans
—  62% to 100% – Native Americans
—  80% –  African Americans
—  90% –  Asian Americans

et :

Within the United States, 80–90% of African Americans, 95–100% of Native Americans, 80–90% of Asian Americans, and 50–55% of Latinos may be lactose intolerant.

En regardant ces chiffres, il est naturel de penser que les différences de tolérance au lactose sont structurées selon les « races » traditionnelles, et que notamment les africains / africains-américains ne digèrent pas le lactose. Pourtant ce n’est pas ce que l’on voit sur la première carte, qui représente les vraies données.

Plusieurs choses contribuent à cette incohérence. Premièrement, et la génétique de la lactase, et la classification en « races », suivent la géographie. On a donc un problème classique de corrélation erronée due à un facteur confondant : si A est corrélé à la géographie et que B est corrélé à la géographie, alors A et B apparaîtront corrélés. C’est pour ça que le choix de la carte des « races » n’est pas important : toute division arbitraire mais géographiquement organisée arrivera à ce type de résultat. Je suis sur qu’on trouverait des différences de tolérance au lactose entre religions, entre groupes linguistiques, etc.

Deuxièmement, on échantillonne souvent très mal la diversité humaine. Donc si je ne mesure la tolérance au lactose que dans une petite partie de l’Afrique, je peux tomber sur une région avec forte tolérance, ou forte intolérance, au lactose. Et c’est là où ça devient raciste, c’est à quelle région ou groupe humain allez-vous généraliser votre résultat. Si vous êtes d’origine européenne, vous êtes probablement sensible à la différence entre régions et pays, peut-être même savez-vous que les finnois ne sont pas scandinaves. Mais il est probable que vous ayez une idée assez vague de la diversité africaine, et qu’il soit tentant de labelliser un résultat d’une région africaine en « Afrique ». C’est compliqué dans le cas des africains-américains par le fait que les traites négrières ont préférentiellement pris les gens de certaines régions (et même ethnies) pour les emmener de force en Amérique (excellente visualisation ici) ; donc les africains-américains ne portent pas la diversité génétique africaine.

Pourquoi est-ce important ? D’un point de vue pratique, la recherche et la pratique médicales américaines sont très organisées autour de ces catégories, et cela peut mener à mal estimer les risques pour des groupes en fait très hétérogènes, même si dans le cas du lactose ce n’est pas très grave probablement. Mais la recherche médicale américaine étant très influente (en gros ils sont les meilleurs, on peut être plus nuancés mais ce n’est pas le lieu), ces catégories se retrouvent reprises par plein d’études où elles ne sont pas pertinentes. (Entre parenthèses, les races sociologiquement définies sont pertinentes aux aspects sociologiques de la pratique médicale, à savoir qui a accès aux soins, à l’instruction, à l’alimentation, etc. Donc bébé, eau du bain, pas jeter.)

Et d’un point de vue plus fondamental, on retrouve régulièrement des arguments du type « les noirs courent plus vite, c’est bien la preuve » (voir ce billet de Curieux2 savoir), ou plus subtils comme les différences de tolérance au lactose, qui utilisent la corrélation entre des différences génétiques géographiquement structurées, et les « races » traditionnellement définies, pour soutenir finalement le bon gros racisme à l’ancienne. Qui n’est pas parti bien loin d’après l’actualité. 🙁

En conclusion, ce n’est pas parce qu’en groupant les humains en classes grossières qu’on trouve des différences entre ces paquets, que les paquets sont « vrais » ni même utiles. Quand vous pensez diversité humaine, pensez gradients sur une carte, c’est plus joli et plus vrai que des noms dans un tableau.

(Juste après que j’ai publié ce billet, je vois un billet intéressant sur le blog du statisticien Nate Silver, connu pour ses prédictions concernant les élections américaines :  In An Election Defined By Race, How Do We Define Race?)

Quelques liens à propos de l’article du New York Times « GMO promises fall short » #OGM

Vu que tout le monde parle sur Twitter de l’article dans le New York Times “Doubt About the Promised Bounty of Genetically Modified Crops”, voici une petite collection de liens qui le critiquent, preuves à l’appui. En bref, l’article compare des choses ni pertinentes ni comparables et mélange tout.

La meilleure critique à ce jour : The tiresome discussion of initial GMO expectations, par Andrew Kniss (ses sources de financement, avant que vous ne demandiez). Une des figures clé de cette critique :

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Si on choisit bien son pays de référence, on peut conclure tout et son contraire, ça rappelle un peu les rats de Séralini. 😉

Ensuite, deux billets de blog de l’excellent Kevin Folta (pour une discussion des financements de Kevin, voir ici et chercher « transparency » dans son blog) : Rehashing a Tired Argument, et Some Actual Yield Data. Dans le premier billet il fait notamment remarquer que les modifications commercialisées ne visaient pas à augmenter les rendements en soi, et qu’on peut pas faire la somme de différents pesticides. C’est comme faire la somme des litres de bière, litres de vodka, et litres de Coca-Cola, et titrer sur la consommation globale de poisons liquides. Dans le deuxième il montre que l’on voit en fait des augmentations de production dans certains cas, mais bien sur l’agriculture c’est compliqué. Exemple :

sugar-beetSur le blog NeuroLogica, moins spécialisé en agronomie mais plutôt sceptique et scientifique en général (en France on dirait zététique je suppose), The Times Gets it Wrong on GMOs.

Nathanael Johnson est un journaliste américain qui, partant d’un point de départ anti-OGM modéré, a cherché à comprendre le sujet et a arrêté d’être anti-OGM. J’en parlais notamment dans ce billet qui avait donné lieu à une longue discussion. Il a aussi critiqué l’article du NY Times, en insistant sur l’inutilité de comparaisons à cette échelle, et il rappelle un point important :

And GMOs really aren’t all associated with industrial farming. The disease-resistant papaya is a wonderful innovation. The insect-resistant eggplant seems to be reducing pesticide use in Bangladesh. This banana, this cassava, and this rice could all truly improve the lives of small farmers if those new crops make it over the technical and political hurdles.

Le bilan de toutes ces critiques ? On ne peut pas parler de pesticides en faisant la somme des kilogrammes de produits très différents, on ne peut pas comparer OGM à non OGM en mélangeant différents types d’OGM, on ne peut pas comparer les chiffres globaux pour des pays de climat, organisation agricole et types de récoltes différents, on ne peut pas juger une technique uniquement sur un chiffre qui n’était même pas l’objectif. Enfin, si, on peut, parce qu’en comparant n’importe quoi à n’importe quoi on va toujours pouvoir obtenir le résultat qui nous arrange, et c’est bien ça le but, non ? Voir cette excellente démonstration par l’absurde (discutée dans ce billet précédent).

Pas une critique spécifique, mais un article a été publié récemment par l’INRA et AgroParisTech qui indique que l’utilisation des pesticides ne diminue en fait pas en France :

Hossarda et al 2016 Lack of evidence for a decrease in synthetic pesticide use on the main arable crops in France Science of The Total Environment 575: 152–161

Finalement, l’auteur de l’article de départ, Danny Hakim, a répondu sur Twitter, mais je n’ai pas vraiment compris en quoi cela constitue une réponse. Voici le premier Tweet, il ne les a pas lié en conversation, mais en allant à son compte on trouve tout :

Mise à jour : voir aussi liens en commentaire. Et n’hésitez pas à en mettre d’autres, de préférence avec une petite explication.

Mise à jour 2 : liste de liens commentés sur la plateforme de blogs de PLOS.

Mise à jour 3 : bon storify / collection de liens; avec notamment cette citation excellente :

I looked at how much money is spent on heating in all of Finland and compared it to how much people in Hawaii spend on heating. Very clearly, people in Finland are worse polluters.

par Alexandre Stein.

Mise à jour 3 : aller-retour très intéressant entre deux figures de la blogosphère scientifique / sceptique :

The Times Gets it Wrong on GMOs par Steven Novella, déjà cité ci-dessus.

GMOs and the skeptic movement, réponse de Massimo Pigliucci, où il dit que les « sceptiques » sont systématiquement pro-OGM à tort.

Massimo Pigliucci Responds on GMOs, réponse de Steven Novella. A mon sens, cette réponse est un des meilleurs billets de blog sur les OGM et le débat associé.

Mise à jour 4 : Could GMO corn be responsible for increasing childrens’ IQ? réponse à l’insinuation dans l’article du NY Times selon augmentation d’herbicides = augmentation de pesticides = augmentation de risques dus aux insecticides (raisonnement glissant assez courant dans les discussions OGM je trouve). En fait les insecticides dangereux ont diminué.

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Encore une mise à jour : une liste de liens vers des prises de position de sociétés savantes, académies, etc, sur les OGM chez Credible Hulk.

Intolérance au lactose : l’état normal peut-il être appelé une maladie ?

En préparant le billet précédent sur les mutations, j’ai remarqué que l’intolérance au lactose était noté dans Wikipedia francophone comme une pathologie. Je trouve que cela pose la question de ce que l’on classifie comme « pathologie » ou « maladie ». L’état commun à tous les mammifères est d’exprimer la lactase (qui digère le lactose) comme bébés, et d’arrêter de l’exprimer quand ils sont sevrés et ne consomment donc plus de lait.

La plupart des humains ont conservé cet état, normal chez les mammifères : 65%  de la population humaine d’après le NIH (institut américain de la recherche médicale ; lien). Il y a deux mutations principales expliquant l’état minoritaire, dans lequel on continue à digérer le lactose du lait après le sevrage.

Parenthèse sur les gènes : parmi les gènes, beaucoup codent pour des protéines. En ce cas, une partie de l’ADN contient l’information codant pour la protéine elle-même, on appelle cela l’ADN « codant ». Autour de cet ADN codant, de l’ADN non codant, dont une part ne fait rien (en première approximation), mais aussi une part qui régule le gène. Cet ADN « régulateur » dirige quand et où (dans quels types de cellules – cerveau, intestin, muscle) la protéine est exprimée. Il le fait en permettant de fixer d’autres protéines, régulatrices, mais n’entrons pas dans les détails. Ce qui est important c’est que des mutations peuvent affecter un gène soit en changeant la partie codante, soit la partie régulatrice. Complexité supplémentaire, chez les eucaryotes, dont les humains, la partie codante est souvent découpée en morceaux (exons) interrompus par du non codant (introns), lequel peut être régulateur ou non. Dé plous en plous difficile, une séquence régulatrice d’un gène peut être dans l’intron d’un autre gène.

(Accessoirement, ce genre de bazar c’est ce qu’on attend d’un système fruit de milliards d’années de mutations au hasard, pas d’une intelligence créatrice ; je dis ça pour ceux qui s’émerveillent comme le vivant est bien fait.)

Avec tous ces outils conceptuels, voici les mutations courantes du gène lactase humain :

Mutations du gène de lactase (cliquez pour la source)

Mutations du gène de lactase (cliquez pour la source)

Le gène LPH code pour la lactase, les petites boîtes en c sont les exons, le gène voisin MCM6 (que de poésie) a aussi des petites boîtes exons et des introns les séparant, et en d on voit les mutations (« SNP » = single nucleotide polymorphism prononcé « snip » (SNP happens est un de mes t-shirt scientifiques favoris)). A gauche, les mutations dans des introns de MCM6 qui modifient la régulation de la lactase chez des soudanais, kényans ou tanzaniens, à droite celles qui le modifient chez des européens du nord (c’est pas un peu raciste d’écrire « finnois » mais « africains » ci-dessus ? j’espère y revenir dans un prochain billet [c’est fait]).

Donc on a un état à la fois ancestral et majoritaire, et un état minoritaire, mutant disons-le, du à l’une ou l’autre mutation relativement récente (on estime dans les 10’000 ans, pour une échelle la séparation avec Néanderthal c’est environ 600’000 ans).

Et pourtant c’est cet état majoritaire ancestral qui est qualifié de pathologie. Par exemple ici au NIH, ici au Mayo Clinic (gros centre hospitalier privé américain), ici un autre institut du NIH, et en français (rien de l’INSERM, homologue du NIH ?) je trouve AXA prévention ici ou le Figaro Santé ici.

Il me semble que ceci pose des questions intéressantes de ce qui doit être considéré une pathologie. Un collègue à la fois médecin et bioinformaticien me disait récemment avoir soulevé le problème pour la classification informatique des pathologies, en prenant l’exemple de sa calvitie : est-ce simplement un aspect de son apparence, ou une pathologie ? Une partie du problème est que si l’on veut classifier quelque chose dans un cadre médical, alors le concept de pathologie est simple et déjà présent. Un autre aspect est de savoir si un phénotype est gênant : être chauve peut gêner certaines personnes, surtout si cela se déclare dès l’adolescence. Mais pas d’autres. Ne pas digérer le lactose à l’état adulte pose problème si vous êtes dans une société où la plupart des gens le digèrent, et donc il est un composant normal de l’alimentation. Mais si l’absence d’une mutation avantageuse est une maladie, alors toute apparition d’une maladie mutation avantageuse créé-t-elle une maladie correspondante chez ceux qui ne l’ont pas ? Ceux d’entre nous qui ne sont ni tibétains ni andins et ne sommes pas adaptés aux hautes altitudes souffrons-nous de sensibilité à l’altitude ? Est-ce une pathologie touchant 99% des humains ?

Je pose ces questions là, je n’ai pas de réponses.

En évolution, les mutations sont au hasard, ça veut dire quoi au hasard ?

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Un des fondements de la théorie néo-darwinienne de l’évolution par sélection naturelle est que les mutations sont au hasard. L’adaptation des êtres vivants à leur organisme, les yeux qui voient et les enzymes qui digèrent et les ailes qui volent, sont permis par la sélection naturelle qui vient après les mutations.

Ce sont le hasard et la nécessité de Monod : le hasard des mutations, la nécessité de la sélection naturelle.

Que veut dire « les mutations sont au hasard » ?

L’ADN est constitué de 4 bases : A, G, T et A. Au hasard, ça pourrait vouloir dire 1 chance sur 3 d’obtenir chacune des 3 bases possibles lors d’une mutation (pas 1 sur 4 parce que muter de A vers A ce n’est pas muter). Mais si à partir de A on a 1 chance sur 2 de muter vers G et 1 sur 4 pour C et T, n’est-ce plus du hasard ? Si je tire 2 dés et que je fais la somme, je n’ai pas 1 chance sur 11 d’obtenir chacun des nombres possibles (1+1=2 à 6+6=12), mais 1 chance sur 6 d’obtenir 7 et seulement 1 sur 36 d’obtenir 2 ou 12. La somme de deux dés n’est-elle pas du hasard ? Si, elle l’est, simplement la distribution parmi laquelle le résultat est obtenu au hasard n’est pas uniforme (toutes les possibilités ne sont pas égales). De même, les 4 bases n’ont pas la même probabilité d’être obtenues par mutation. Par exemple A et G sont de même type chimique, ce sont des purines, et une mutation A vers G (et réciproquement) est donc plus fréquente qu’une mutation de A vers C ou T.

Un génome humain fait 3,2 milliard de bases. Au hasard, ça pourrait aussi vouloir dire que toutes ces bases ont la même chance de muter à chaque génération. Mais ce n’est à nouveau pas le cas. Par exemple si beaucoup de bases identiques se suivent il y a davantage de chances d’avoir une erreur de rajout ou de perte d’une des bases (AAAAAAA devient AAAAAA ou AAAAAAAA) que pour une séquence plus complexe. Ah oui parce que les mutations ce n’est pas que des remplacements d’une base par une autre, il peut aussi y avoir des gains ou pertes de bases, ou de blocs de millers de bases, des inversions de blocs de bases, etc. Et chacun de ces types de mutation a des probabilités de se produire spécifiques.

Donc, les mutations ne sont pas uniformes.

De plus, strictement parlant, rien n’est au hasard dès que l’on sort de la physique quantique. Le résultat d’un dé est déterminé par la vitesse et l’angle auquel on l’a lancé, sa forme exacte, la surface où il atterri, etc etc. Pourtant non seulement on accepte généralement le résultat d’un dé comme « au hasard », mais un grand nombre de lancés de dés va bien suivre les attentes probabilistes. Sans entrer dans le détail des raisonnements probabilistes ici (notons juste que l’on doit raisonner en probabilités en fonction de notre ignorance de la situation – par exemple des forces agissant sur le dé), une analogie pertinente à l’évolution est que la somme des forces agissant sur le dé, et amenant un résultats ou un autre, ne doit rien aux intentions du joueur qui voudrait obtenir le chiffre le plus élevé possible.

Alors, venons-en au fait. Que veut dire au hasard dans le cadre de la théorie de l’évolution ?

Et bien c’est très simple. Au hasard, ça veut dire que les mutations se produisent indépendamment de leurs effets sur les organismes. Quand un A mute vers un G, la probabilité de cette mutation est indépendante de l’effet de la mutation sur l’organisme. La mutation se produit plus ou moins probablement selon que ce sont toutes deux des purines ou pas, selon que c’est une zone de l’ADN plus ou moins complexe, etc. Elle ne se produit pas plus ou moins probablement selon que l’organisme a besoin de cette mutation ou pas à ce moment. La somme des forces chimiques et physiques agissant sur les mutations est indépendante de l’avantage ou du désavantage sélectif de la mutation.

En termes plus formels, de connaître l’un n’apprend rien sur l’autre : de savoir quelles mutations sont probables ne me dit pas lesquelles sont avantageuses, de savoir quelles mutations sont avantageuses ne me dit pas lesquelles sont probables. Corrélation nulle.

Pourquoi est-ce important ? On ne comprend pas l’évolution du vivant si on ne comprend pas ce rôle central du hasard, et donc en quoi il consiste. On n’a pas une mutation de régulation de lactase permettant de digérer le lait chez les adultes parce qu’on en a besoin quand on élève des vaches. Lorsque l’on élève des vaches, cette mutation devient avantageuses, mais elle se produisait avant l’élevage avec la même fréquence.

Types de sélection naturelle, avec emojis ????

Hé bin, ça fait un moment que je n’ai pas blogué ! J’ai été un peu débordé, et après c’est difficile de reprendre le rythme.

On va redémarrer en douceur avec une illustration rigolote de la sélection naturelle que j’ai vu cet été sur Twitter :

La sélection naturelle, c’est le fait que les individus ont plus ou moins de succès de survie + reproduction et qu’une partie des différences sont dues à des différences génétiques entre eux. Les variants génétiques favorables à davantage de survie + reproduction sont favorisés.

Les émojis ci-dessus illustrent une différence souvent mal comprise entre types de sélection naturelle. Dans le détail :

  • La sélection positive (attention piège : le terme est utilisé dans un sens différent en immunologie) favorise un nouveau variant (généralement un nouveau mutant), donc accélère l’évolution. Dans le cas présenté ci-dessus, une mutation apparaît qui donne des souris aux poils foncés ; c’est avantageux par rapport aux poils clairs (peut-être sont-ils nocturnes) et la mutation s’impose dans l’espèce.
  • La sélection négative (même piège en immuno que ci-dessus) favorise ce qui établi. La même mutation donnant des poils foncés apparaît mais cette fois il est avantageux d’être clair (des souris diurnes dans les dunes de sable). Donc la sélection négative ralentit l’évolution.

Si vous avez pensé « mais comment ça se fait que les souris ne sont pas déjà sombres si elles sont nocturnes ? », vous avez raison. La plupart du temps, les organismes ont déjà fixé les variations fortement avantageuses dans leur environnement, car elles y sont depuis assez longtemps. De plus, la plupart des mutations (parmi celles qui ont un effet) affectent des aspects qui dépendent peu des détails de l’environnement (par exemple reconnaître une hormone comme l’œstrogène commune à tous les animaux vertébrés). Donc : la sélection négative est nettement plus fréquente que la sélection positive. C’est intuitif : modifiez au hasard un truc compliqué qui marche, y a nettement plus de chances de l’abîmer que de l’améliorer.

  • La sélection balancée correspond au cas plus spécial où la sélection naturelle maintien plusieurs variants génétiques en même temps. Alors attention la sélection naturelle n’agit pas pour le bien de l’espèce. Soulignez deux fois en rouge. La sélection naturelle ne peut pas maintenir de la variation du système immunitaire (par exemple) parce que c’est bon pour l’espèce, contrairement à un sélectionneur artificiel s’il était malin. La sélection naturelle agit au niveau des individus. Malgré tout il y a plusieurs mécanismes qui peuvent quand même maintenir cette diversité. Les deux les mieux compris sont (1) l’avantage hétérozygote, quand il est mieux d’avoir deux versions du gène dans un individu (exemple : mieux d’avoir des versions différentes du MHC pour se défendre contre plus de pathogènes), et (2) la sélection dépendant de la fréquence, quand c’est mieux d’être sombre quand il y a beaucoup de clairs, mais mieux d’être clair quand il y a beaucoup de sombres (exemple : mieux de manger une proie que moins de vos congénères mangent).
  • La sélection artificielle c’est grosso-modo de la sélection positive, mais avec un sélectionneur qui sait ce qu’il veut obtenir, et peut sélectionner contre l’intérêt de l’individu. En général ça peut aller très vite.
  • Le dernier point est une blague parce que la sélection disruptive favorise les phénotypes extrêmes, ce qui est généralement représenté comme une courbe bimodale, rappelée par les deux bosses du chameau (cf ici).

En résumé : sélection positive = révolution, sélection négative = conservatisme, sélection balancée = bipartisme. 😉 (Et oui parfois les révolutionnaires deviennent conservateurs, en évolution comme ailleurs…)

Séquençage de virus en temps réel sur le terrain : ça arrive pour Ebola

Fin 2015 je vous ai embêté avec les promesses du séquençage de l’ADN partout tout le temps facile pas cher. Un billet ultra rapide pour dire que ça y est, ça arrive pour de vrai :

Quick et al (centaine de co-auteurs) 2016 Real-time, portable genome sequencing for Ebola surveillance Nature doi:10.1038/nature16996

Je cite, ça vaut le coup :

In April 2015 this system was transported in standard airline luggage to Guinea and used for real-time genomic surveillance of the ongoing epidemic. We present sequence data and analysis of 142 EBOV samples collected during the period March to October 2015. We were able to generate results less than 24 h after receiving an Ebola-positive sample, with the sequencing process taking as little as 15–60 min.

Voilà, on peut amener le séquenceur dans ses bagages, aller sur le terrain, et obtenir des séquences d’ADN permettant d’identifier les souches et les mutations dans les 24h, dont moins d’une heure de séquençage proprement dit.

en a, les bagages, en d, le labo. voilà.

en a, les bagages, en d, le labo. voilà.

Pas pour prêcher pour ma paroisse, mais la mise au point d’une bonne méthode bioinformatique a été clé pour que ça soit utile. Avec ça, ils peuvent par exemple tracer l’évolution du virus en temps presque réel :

nature16996-f3

Seule point à noter, dans ce cas leur protocole dépendait du fait qu’ils connaissaient déjà le virus, afin de l’amplifier in vitro. Si ce n’est pas le cas, ça sera possible aussi, mais plus compliqué, car il faudra séquencer de plus petites quantités d’ADN.

#Séralini et les #OGM : après la tragédie, la farce

Je ne comptais pas commenter sur le dernier Séralini, mais c’est devenu tellement ridicule que je ne résiste pas. Il a donc publié un « article » qui décrit la mortalité des vaches dans une ferme allemande particulière et l’attribue aux OGM sans aucun élément de preuve. Je ne vais pas dans le détail, pour une fois je vous renvoie à alerte-environnement.

Ce papier m’évoque la citation célèbre de Karl Marx :

Hegel fait remarquer quelque part que, dans l’histoire universelle, les grands faits et les grands personnages se produisent, pour ainsi dire, deux fois. Il a oublié d’ajouter : la première fois comme tragédie, la seconde comme farce.

Donc après la tragédie de 2012 (rappelez-vous, les rats torturés), voici la farce :

  • Le co-auteur de Séralini c’est le fermier qui a accusé le semencier d’être responsable de la mort de ses vaches à l’époque, et qui a été à l’époque débouté par la justice allemande.
  • Le journal est non seulement inconnu au bataillon, mais publié par un éditeur inconnu du Nigéria (il ne faut pas juger là-dessus, mais le Nigéria n’est pas connu pour sa recherche ni son édition), et contient une faute d’orthographe dans son titre : « Scholarly Journal of Agrucultural Science » (ça devrait être « agricultural »).
  • L’article commence par cette phrase incroyable « Thus it was not designed as a scientific experiment« . Ah bin pour une fois c’est clair. Ceci n’est pas une expérience scientifique. Ni une pipe. Ni rien.
  • Car cerise sur le gateau, le journal bidon a oublié de renouveller son domaine internet le lendemain de la conférence de presse annonçant le résultat. A pus article.

Article et résultat auquels personne ne semble porter attention, ce en quoi tout le monde a bien raison.

C’est triste un naufrage pareil quelque part.

Liens :

  • le site du journal, « This domain name expired » à l’heure où j’écris.
  • un cache webarchive, qui ne contient malheureusement pas le dernier numéro avec l’article en question.
  • une version PDF de l’article sur le site américain GMwatch. Il ne semble pas que Séralini maîtrise l’art de mettre ses publications sur son propre site web (en a-t-il un ? une recherche Google mène au CRIIGEN [oui il a un site pas à jour, voir commentaires]), ou dans un site d’archives gratuites comme biorxiv. (Remarquez l’usage du titre « professeur » jusque dans le nom du PDF ; je remarque souvent un amour des titres chez les tenants des pseudo-sciences.)
  • un commentaire amusé sur un blog scientifique anglophone.
  • la nouvelle de la disparition de l’article sur le site Retraction Watch.

Mise à jour du 2 février : le site est revenu en ligne, et un peu de contexte sur ce « journal » étrange sur le blog de Seppi.